A Frequência De Mutações Específicas Do KRAS E Seu Impacto Na Escolha Do Tratamento E Na Sobrevivência Em Pacientes Com Câncer Colorretal Metastático PMC

Portanto, esses resultados podem indicar que o CCR mutante KRAS abriga um microambiente mais imunossupressor, o que limita significativamente o uso de inibidores de checkpoint imunológico como monoterapia neste grupo de pacientes com CCR. Estes resultados sugerem que a combinação de inibidores de checkpoint imunológico com estas terapias direcionadas ao KRAS é promissora para o tratamento do CCR mutante do KRAS, mas a eficácia clínica destas terapias combinadas precisa ser validada em ensaios clínicos subsequentes. Com base em esforços intensos e no rápido progresso no direcionamento do KRAS, muitos ensaios clínicos relacionados aos inibidores do KRAS estão sendo realizados atualmente em tumores sólidos. Embora os inibidores diretos do KRASG12C, o adagrasib e o sotorasib, tenham demonstrado eficácia clínica preliminar no cancro colorretal, a resistência adquirida deve ser considerada e abordada para aumentar a eficácia da inibição do KRASG12C. A melhor compreensão da sinalização KRAS e dos mecanismos de resistência complexados à inibição do G12C forneceu potenciais estratégias de terapia combinada. Além do mais, vale a pena esperar resultados emocionantes do tratamento combinado de inibidores G12C com imunoterapia ou outros inibidores direcionados aos principais efetores da sinalização KRAS (como SHP2, SOS1, CD4/6).

• Portanto, prevenir a localização da membrana após a tradução do KRAS deve ser uma estratégia eficaz.
• A deleção genética do CRAF reduziu significativamente o tamanho do tumor em um modelo de camundongo KRAS (G12V), que foi independente da função da CRAF quinase188.
• Além do mais, vale a pena esperar resultados emocionantes do tratamento combinado de inibidores G12C com imunoterapia ou outros inibidores direcionados aos principais efetores da sinalização KRAS (como SHP2, SOS1, CD4/6).
• Como uma proteína de sinalização a jusante do RAS, as quinases RAF normalmente desempenham um papel importante na via MAPK mediada por EGFR [13, 24].
• PROTACS, vacinas e terapia celular adotiva são estratégias emergentes para expandir o escopo da terapia direcionada para CRC mutante KRAS.
• É concebível que exista uma grande possibilidade de resistência adquirida após tratamento com inibidores do KRAS (G12C)228.

A terapia mediada por células T poderia representar a abordagem fascinante para superar a família prototípica de oncogenes RAS “indrogáveis”. Funciona ligando-se de forma irreversível e seletiva ao KRAS G12C em seu estado inativo, bloqueando sua sinalização para outras células, prevenindo assim o crescimento e proliferação de células tumorais, levando à morte de células cancerígenas [33]. O ensaio clínico KRYSTAL-1 fase I/II mostrou atividade clínica em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), CRC e outros tumores sólidos, como câncer de pâncreas, endometrial e ovário [34].

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Esta ativação da via independente do receptor faz com que as células cancerígenas não respondam às moléculas anti-EGFR. KRAS é uma pequena proteína que possui atividade GTPase que fica a jusante do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e ativa as vias BRAF/MAPK e PI3K/Akt na sinalização celular, que promovem a sobrevivência e proliferação celular. Mutações ativadoras no KRAS ocorrem em 35–45% dos casos de CRC [2,3] BRAF é uma proteína quinase serina-treonina a jusante do RAS.

• Nucleatum e DHX15, o TEM foi realizado para avaliar a capacidade invasiva de P. distasonis às células tumorais.
• A ativação da sinalização ERK leva à expressão de DHX15, que é um membro da família DEAH-box RNA helicase e é necessária para a expressão gênica da imunidade inata induzida por vírus .
• A ligase E3 é capaz de ubiquitinar resíduos de lisina proximais de KRAS (G12C) por PROTACs que envolvem simultaneamente proteínas receptoras de substrato KRAS (G12C) e ligase E3, como o cerebelo (CRBN).
• Regressão tumoral significativa foi observada em xenoenxertos mutantes KRASG12D, KRASG12V e KRASG12R derivados de pacientes, e o ensaio clínico de fase I de RMC-6236 está em andamento (NCT) (47).

No entanto, o KRAS foi historicamente considerado um alvo indestrutível até o desenvolvimento dos inibidores específicos do alelo KRASG12C. Aqui, fornecemos uma visão geral do papel do KRAS no prognóstico, diagnóstico e tratamento do CCR. AZD6244 (Selumetinib) é um inibidor seletivo oral da via da proteína quinase quinase ativada por mitógeno (MAPKK ou MEK) e tem como alvo MEK1 e MEK2 (74).

Segmentação Bem-sucedida Do KRAS (G12C)

Um estudo testou se a combinação de inibidores de MEK e PI3L pode produzir uma resposta mais forte em uma linhagem celular mutante KRAS. O estudo avaliou uma combinação de um inibidor de MEK1/2 AZD6244 e um inibidor de PI3K BEZ235 in vivo e mediu os volumes tumorais de camundongos portadores de tumor. O tratamento com cetuximab durante 3 semanas não inibiu o crescimento do tumor; o tratamento apenas com AZD6244 ou BEZ235 causou uma redução de aproximadamente 50% no crescimento do tumor. Notavelmente, o tratamento combinado de AZD6244 e BEZ235 inibiu completamente o crescimento do tumor no final do período de tratamento de 3 semanas. É importante ressaltar que não houve sinais de perda de peso ou outros sintomas de toxicidade aguda ou tardia no grupo de tratamento com agente único ou combinado [126].



Atualmente, a imunoterapia é um foco importante no tratamento do câncer, especialmente anticorpos bloqueadores de pontos de controle imunológico. Os anticorpos bloqueadores dos pontos de controle imunológico estão mudando profundamente as estratégias terapêuticas de vários tipos de câncer. Especificamente, o anticorpo anti-PD-1/PD-L1 mostrou atividade antitumoral significativa ao restaurar a resposta antitumoral das células T. Algumas células cancerosas contêm grandes quantidades de PD-L1, permitindo-lhes escapar do ataque imunológico.

3 Combinação MEK E P13K/mTOR

Além disso, um avanço significativo no direcionamento do KRAS não-G12C foi observado em estudos pré-clínicos. PROTACS, vacinas e terapia celular adotiva são estratégias emergentes para expandir o escopo da terapia direcionada para CRC mutante KRAS. Concluindo, o desenvolvimento de inibidores do KRAS está fornecendo estratégias terapêuticas alternativas e mudando o paradigma de tratamento do CCR avançado com mutação KRAS. A proliferação excessiva é uma característica comum das células tumorais, e o CDK4/6 é um regulador chave do ciclo celular, desempenhando um papel fundamental na transição da fase G1 para a fase S. O CDK4/6 pode ser afetado pelo KRAS através de múltiplas vias de sinalização, como as vias RAF-MEk-ERK e PI3K-Akt. Estudos demonstraram que o inibidor de CDK4/6 palbociclib aumenta o efeito geral de um inibidor de KRAS (ARS-1620).



Outra via envolvida é a PI3K-AKT-mTOR, que também promove o crescimento celular e suprime a apoptose. A via da proteína relacionada ao RAS (RAL) e a proteína 1 indutora de invasão tumoral e metástase (TIAM1-RAC1) estão envolvidas no tráfego de vesículas intracelulares, na organização do citoesqueleto e no crescimento do tumor (23). Assim, as proteínas RAS são reguladores essenciais dos vários aspectos do crescimento e fisiologia celular normal e desempenham um papel na transformação maligna (Figura 1). Além de desempenhar um papel crítico na transdução de sinal envolvendo múltiplas vias intracelulares, o KRAS oncogênico é conhecido por desregular vários processos metabólicos, incluindo glutaminólise, glicólise e hemostasia redox, promovendo tumorigênese e quimiorresistência [24]. O CCR surge através de um processo de várias etapas que envolve o acúmulo de várias alterações epigenéticas e genéticas [3].

Potenciais Estratégias Terapêuticas No MCRC Mutante KRAS

Apesar do esforço, o KRAS ainda é considerado “invencível” e o tratamento do CRC mutante do KRAS continua a ser um desafio. Nos últimos anos, resultados preliminares de ensaios clínicos iniciais mostram que a inibição direta do KRASG12C tornou-se possível, o que pode fornecer um novo tratamento direcionado para vários pacientes com CCR avançado [12]. As proteínas NRAS ligadas à membrana (189 aminoácidos) têm atividade GTPase e desempenham um papel na transdução de sinal celular. Mutações no NRAS podem resultar em ativação estrutural e aumento de afinidade para efetores a jusante da via de sinalização MAPK – um evento chave em muitos tipos de câncer. Conseqüentemente, as mutações do NRAS nos códons 12, 13, 61 e 146 produzem efeitos semelhantes à ativação do KRAS [15–17]. Ensaios clínicos randomizados demonstraram que as mutações do NRAS nos exons 2, 3 e 4 podem ser marcadores preditivos da falta de benefício clínico do tratamento anti-EGFR quando administrado em combinação com quimioterapia no cenário de primeira linha [14–16]. Pacientes com CCR wt-RAS tratados com terapia anti-EGFR apresentaram taxas de resposta e OS mais altas do que aqueles com mutações RAS (éxons 2, 3 e 4 de KRAS e NRAS) (18–20).
Colina